“权威解读！为什么他们获得了诺贝尔生理学或医学奖？”

科学技术日报记者房琳琳何屹实习生张临谦

今年诺奖获得者的开创性发现，解释了生命中最重要的有氧适应过程机制。 他们为了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。 他们的发现也为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新战略开辟了道路。

氧气的化学式是o2，约占地球大气的五分之一。 氧气对动物的生命至关重要，大部分动物细胞的线粒体利用氧气将食物转化为有用的能量。 奥托&米德； 沃伯格( otto warburg )是1931年的诺贝尔生理学或医学奖获得者，他明确了这一转变是酶促进的过程。

在进化过程中，生命体迅速发展了确保组织和细胞充分供氧的机制。 颈动脉作为大血管，包括感知血液中氧量的专用细胞。 1938年诺贝尔生理学或医学奖的成果发现，颈动脉体在血氧感知后，通过与大脑直接通讯来控制呼吸频率。

除了颈动脉体控制对低氧水平(低氧)的快速适应外，还有基本的生理适应。 对缺氧的重要生理反应是促红细胞生成素( epo )激素水平上升，红细胞产生量增加)。 虽然激素控制红细胞生成的重要性早在20世纪初就为人所知，但这个过程如何由氧本身控制仍然是个谜。

格雷格&米德； l·； 赛门铁克研究了如何通过改变epo基因和氧含量进行调节。 通过使用基因修饰的小鼠，显示了epo基因旁边特定的dna片段介导了对缺氧的反应。

格雷格&米德； l·； 赛门特

彼得与米德； 拉特克利夫勋爵还研究了epo基因的氧依赖性调节。 两个研究小组都发现，大部分组织都存在氧传感器机制，不仅仅是一般产生epo的肾细胞。 这些重要发现表明，该机制在多种不同的细胞类型中是相通的。

彼得与米德； 拉特克利夫勋爵

赛门铁克想明确介导这种反应的细胞成分。 在培养的肝细胞中，他发现了一种以依赖氧浓度的方法与上述dna片段结合的蛋白质复合体。 他把这个复合体称为缺氧诱导因子( hif )。 赛门铁克致力于纯化该诱导因子，并做出了重要发现，包括鉴定hif基因。

1995年，他发现缺氧诱导因子由两种不同的dna结合蛋白组成，它们分别被命名为hif-1a和arnt。 由此，研究人员可以着手探索整个氧气传输机构的参与部分及其工作机构。

氧水平高时，细胞中几乎不含HIF-1&阿尔法。 但是，氧含量低时，HIF-1&阿尔法； 的量会增加。 这是因为它可以结合和调节带有epo基因和hif结合dna片段的其他基因。

据一些研究小组称，一般来说可以迅速分解的HIF-1&阿尔法； 由于缺氧条件的降低，解钝化。 但是，在通常的氧气水平下，被称为蛋白酶体的细胞机械也是HIF-1&阿尔法； 。 在这种情况下，为HIF-1&和阿尔法； 在蛋白质中，泛素的首要功能是标记需要分解的蛋白质。 但是万神殿是如何依靠氧气的方法HIF-1&阿尔法； 依然是核心问题。

答案来自意想不到的方向。

在赛门铁克和拉特克利夫探索epo基因调控，癌症研究者威廉·； 凯环正在研究一种叫做冯·的遗传综合征。希佩尔·； 林道病( vhl疾病)。 这种遗传疾病会急剧增加遗传性vhl变异的家族罹患某种癌症的风险。

威廉&米德； 凯环把自己的照片发给了诺奖的官方

凯环的研究表明，vhl基因编码预防癌症发作的蛋白质，无功能vhl基因的癌细胞在异常高的水平上表达低氧调节基因，但vhl基因再次导入癌细胞后恢复正常水平。

这是表明vhl用某种方法参与了缺氧反应的控制的重要线索。 然后，拉特克利夫和他的研究小组发现，vhl是HIF-1&阿尔法； 物理相互作用同时是正常氧水平下降解所必需的。 这个成果最终是vhl和HIF-1&阿尔法； 直接联系。

但是，科学家仍然缺乏对氧含量如何调节vhl和hif-1&alpha的相互作用的理解。

此答案的搜索是已知对分解依赖于vhl非常重要的HIF-1 & alpha； 蛋白质的特定部分，凯环和拉特克利夫怀疑氧感知作用机制的关键应该在该蛋白质域的某个地方。

2001年，在两个发布的副本中，他们发现在正常氧气水平上羟基为hif-1&alpha； 中选择另一种天花板类型。

这种蛋白质修饰被称为丙炔化，vhl为hif-1&alpha； ，由于参与该改变的丙基氢氧化酶对氧敏感，该发现基于正常氧水平上的vhl的hif-1&alpha； 分解的过程。

拉特里夫等人的进一步研究表明，承担这一重要机制的脯氨酸羟化酶。 他们的研究表明HIF-1&阿尔法； 的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用的调节。

至此，今年的诺奖获奖者们明确了氧气诱导的机制，展示了其结构。

由于这些诺奖获得者的开创性工作，我们对不同的氧水平如何调节基本的生理过程有了越来越多的了解。

氧气传感机制可以使细胞适应低氧水平的新陈代谢。 做剧烈运动时的肌肉细胞就是一个例子。 氧传感控制的适应病例说明，包括新血管的产生和红细胞的产生在内的我们的免疫系统和许多其他生理功能也可以通过氧诱导机制进行微调的胎儿发育过程中，为了控制正常的血管形成和胎盘发育，氧传感是不可缺少的

氧气检测是多种疾病的核心。

例如，患有慢性肾功能衰竭的患者一般由于epo的表达下降而患有严重的贫血。 这项研究表明，epo由肾脏中的细胞产生，对控制红细胞的形成至关重要。

另外，氧调节机制在癌症中具有重要意义。 在肿瘤中，利用氧气调节机制刺激血管形成，重构新陈代谢，使癌细胞比较有效地增殖。

在学术机构的实验室和制药企业中，科学家正在努力开发可以通过激活或阻断氧诱导机制来干扰不同疾病状态的药物。

来源:科技日报文章中的照片全部来自互联网

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